Vaccine mRNA đầu tiên trên thế giới được phát triển để đối phó với đại dịch COVID-19. Vào ngày 31/12/2020, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã phê duyệt sử dụng khẩn cấp vaccine Comirnaty, được phát triển chung bởi hãng Pfizer (Mỹ) và BioNTech (Đức). Đây là vaccine ngừa COVID-19 đầu tiên trên thế giới được WHO phê duyệt.

Công nghệ mRNA, nền tảng của vaccine này, đã được nghiên cứu từ những năm 1960. Tuy nhiên, phải đến đại dịch COVID-19, công nghệ này mới được ứng dụng rộng rãi trong việc phát triển vaccine. Những đột phá trong việc sử dụng mRNA đã mở ra kỷ nguyên mới trong công nghệ vaccine, cho phép phát triển nhanh chóng các loại vaccine hiệu quả chống lại các bệnh truyền nhiễm.

Đáng chú ý, ba nhà khoa học Katalin Kariko, Drew Weissman và Pieter Cullis đã có những đóng góp quan trọng trong việc phát triển công nghệ mRNA, đặt nền tảng cho việc sản xuất các vaccine ngừa COVID-19 như Pfizer-BioNTech và Moderna. Với những đóng góp này, họ đã được vinh danh với giải thưởng khoa học VinFuture.

Việc phát triển và ứng dụng thành công vaccine mRNA không chỉ giúp kiểm soát đại dịch COVID-19 mà còn mở ra triển vọng trong việc điều trị nhiều bệnh khác, bao gồm cả ung thư và các bệnh truyền nhiễm khác.

1. Nguyên tắc thiết kế và tổng hợp mRNA

Vắc xin mRNA bao gồm các phân tử mRNA tổng hợp chỉ đạo sản xuất kháng nguyên để kích thích tạo ra phản ứng miễn dịch. mRNA được phiên mã trong ống nghiệm (IVT) bắt chước cấu trúc của mRNA nội sinh, với năm phần, từ đầu 5ʹ đến đầu 3ʹ, bao gồm:  đầu 5ʹ, vùng chưa được dịch mã 5ʹ (UTR), một khung đọc mở mã hóa kháng nguyên, 3ʹ UTR và đuôi poly (A) (Hình 1). Một biến thể trên mRNA IVT, mRNA tự khuếch đại, cũng chứa các gen sao chép mã hóa RNA polymerase phụ thuộc RNA. Polymerase có nguồn gốc từ virus khuếch đại các bản sao mRNA nội bào, cho phép biểu hiện một lượng lớn kháng nguyên với các liều mRNA cụ thể.

 

 

Hình 1: Thiết kế và tổng hợp mRNA

a | mRNA được phiên mã trong ống nghiệm (IVT) chứa năm yếu tố cấu trúc: đầu 5’ chứa 7-metylguanosine được liên kết qua cầu nối triphosphat với 2'-O-methylated nucleoside, các vùng không được dịch mã (UTRs) nằm bên cạnh 5’ và 3’, một vùng khung đọc mở (ORF) và một đuôi poly (A). b | mRNA được sản xuất tổng hợp và bào chế thành vắc xin. (1) Khi bộ gen của mầm bệnh đã được giải trình tự, một trình tự cho kháng nguyên đích sẽ được thiết kế và đưa vào cấu trúc DNA plasmid. (2) DNA plasmid được phiên mã thành mRNA bởi các polymerase của thực khuẩn trong ống nghiệm và (3) các bản sao mRNA được tinh chế bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để loại bỏ chất nhiễm và chất phản ứng. (4) mRNA tinh sạch được trộn với lipid trong máy trộn vi lỏng để tạo thành các hạt nano lipid. Sự trộn lẫn nhanh chóng làm cho các lipid bao bọc mRNA ngay lập tức và kết tủa dưới dạng các hạt nano tự lắp ráp. (5) Dung dịch hạt nano được thẩm tách hoặc lọc để loại bỏ dung môi không chứa nước và bất kỳ mRNA không được bọc nào và (6) dung dịch vắc xin mRNA đã lọc được bảo quản trong lọ đã khử trùng.

2. Phương thức vận chuyển vắc xin mRNA

Vì mRNA lớn (104–106 Da) và mang điện tích âm, nó không thể đi qua lớp kép lipid anion của màng tế bào. Hơn nữa, bên trong cơ thể, nó bị nhấn chìm bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và bị phân hủy bởi các nuclease. Các kỹ thuật khác nhau, bao gồm cả điện phân, súng bắn gen và chuyển gen ex vivo có thể phân phối mRNA vào trong nội bào. Tuy nhiên, ứng dụng in vivo yêu cầu sử dụng các phương tiện phân phối mRNA để lây nhiễm các tế bào miễn dịch mà không gây ra độc tính hoặc khả năng sinh miễn dịch không mong muốn (Hình 2). May mắn thay, một số giải pháp dựa trên các vật liệu sáng tạo đã được phát triển cho mục đích này.

 

 

Hình 2: Các phương thức vận chuyển mRNA

a | Các hạt nano lipid bao bọc mRNA trong lõi của chúng. Chúng bao gồm bốn thành phần: lipid có thể ion hóa, chẳng hạn như DLin-MC3-DMA42, SM-102, ALC-0315, A18-Iso5-2DC18, A6 và 306Oi10; cholesterol hoặc các dạng biến thể của nó, β-sitosterol và 20α-hydroxycholesterol; lipid trợ giúp, chẳng hạn như DSPC và DOPE; và chất béo PEG, chẳng hạn như ALC-0159 và PEG-DMG. b | Các polyme, chẳng hạn như PEI1, PBAE91, PEG-PAsp (DET) và CART tạo thành phức hợp polyme-mRNA. c | Nhũ tương nano cation chứa lõi squalene được bao bọc bởi lớp vỏ bên ngoài làm bằng lipid cation (ví dụ, DOTAP) và các chất hoạt động bề mặt, chẳng hạn như Tween 80 và Span 85. mRNA hấp thụ vào bề mặt thông qua liên kết tĩnh điện.

Tài liệu tham khảo:

1. Namit Chaudhary, Drew Weissman & Kathryn A. Whitehead (2021). “mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation”, Nature Reviews Drug Discovery.

2. Diana Kwon. (2020). “The Promise of mRNA Vaccines”, The Scientist.